Science：癌症免疫疗法新靶点——VISTA！

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发现的其它在活化的T淋巴细胞上表达的负性检查点调节因子不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞上表达的抑制性受体。先前已有证据表明，敲除VISTA基因会大大上调T细胞介导的抗肿瘤免疫力。

VISTA通过将幼稚CD4 +细胞室的固有的异质性塑造为一个更均匀地静止和沉默的细胞室，从而限制T细胞早期激活。在小鼠中使用激动性抗体靶向治疗VISTA可抑制移植物抗宿主病的发展，并促进由自身抗原异常激活的幼稚T细胞的死亡。因此，VISTA代表了一种独特的免疫调节分子，可通过保持静止和外周耐受来控制幼稚的T细胞功能。

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1月17日在Science杂志上发表了最新的一项研究，Noelle博士团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞沉默和耐受方面的功能。

文章表明，使用单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序技术结合体内分析，我们研究了小鼠中幼稚CD4+（CD44lo CD62Lhi）T细胞的细胞状态表型，发现在一个令人惊讶的异质性T细胞室中存在多个T细胞亚群并绝大多数细胞表现为静止表型。然而，一些高干扰素i (IFN-I)反应特征的集群，及有较高早期T细胞受体(TCR)信号基因的群体亚群表达出较少的静态、记忆样特征。我们发现，VISTA基因缺失导致原始T细胞亚群的主要重新分布，静态亚群显著减少，记忆样激活T细胞亚群的存在增强。在缺乏内源性VISTA表达的情况下，幼稚T细胞在表观遗传和转录上对TCR和细胞因子刺激的反应更强，这为在缺乏VISTA的情况下观察到的CD44hi-CD4+记忆样T细胞的增强提供了理论依据。又由于T细胞区室中的静止性降低，这些T细胞对耐受诱导的敏感性降低。VISTA的基因缺失或抗体阻断导致抗原特异性T细胞的显着扩增和耐受性降低。这些作用在炎症条件下被消除，即在抗原特异性T细胞上的VISTA表达减少。相比之下，VISTA和抗原暴露的激动性参与通过增强抗原特异性T细胞的死亡和缺失而增加了耐受诱导。在急性移植物抗宿主病（GVHD）模型中证明了抗VISTA诱导的致耐受性死亡，其中供体宿主反应性T细胞的缺失导致了明显的治疗益处和长期存活。T细胞与患有自身免疫性疾病系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的患者的T细胞明显重叠，这就表明VISTA在抑制T细胞自身反应性方面可能起着广泛的调节作用。

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VISTA是迄今为止发现的最早的外周血T细胞耐受性检查点调节器，Noelle博士表示，VISTA可能是调节癌症和自身免疫性疾病中免疫反应一个有价值的靶点。就像其它负性检查点调节因子一样，在癌症中阻断VISTA可能会增强宿主产生抗肿瘤特异性免疫反应的能力，希望这一靶点的发现能给抗肿瘤药物的研发带来希望。

主要参考：[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.